MRGPR受体家族蛋白主要在感觉神经元和先天免疫细胞上表达，并介导人体感知痒觉、疼痛和炎症刺激。其中，MRGPRD 受体是感知外周疼痛和瘙痒感的重要介质，该受体被激活后可以增强灵长类动物伤害性神经元的兴奋性。此外，MRGPRD 的激活还可以抑制肥大细胞的超敏反应和皮肤炎症，以维持皮肤稳态。由于缺乏高亲和力的小分子激动剂，针对MRGPRD的功能研究一直较为缓慢。据我们所知，迄今为止报道的最有效的 MRGPRD 小分子激动剂是β-丙氨酸，其半数最大有效浓度 （EC50） 仅为 15微摩尔。因此，针对MRGPRD 的高亲和力激动剂开发不仅能够为MRGPRD的功能研究提供小分子工具，还可以为一些瘙痒和炎症性疾病的治疗提供参考。

2024年11月24日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院、中国科学技术大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和Escient Pharmaceuticals公司合作在国际著名期刊Cell Reports上在线发表了题为“High-affinity agonists reveal recognition motifs for the MRGPRD GPCR”的文章,报道了两种新型高亲和力的MRGPRD激动剂EP-2825和EP-3945。细胞水平的功能试验显示，这两个新型小分子激动剂对MRGPRD的亲和力要比之前报道最好的MRGPRD小分子激动剂β-alanine提高了200多倍，达到了纳摩尔级别，同时对多达320个G蛋白偶联受体具有高度选择性。随后研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术分别测定了EP-2825和EP-3945在MRGPRD中的结合模式，并阐明了其选择性激活MRGPRD的分子机制。MRGPRD由于缺乏高亲和力的小分子配体，其功能研究进展一直较为缓慢。因此，该项研究中发现的高亲和力小分子激动剂将为进一步研究MRGPRD的功能提供有力的分子工具。由于MRGPRD的激活可以抑制肥大细胞脱粒，这些高亲和力的MRGPRD激动剂在治疗肥大细胞脱粒所引起的皮肤炎症方面也具有潜在的应用价值。

本项研究的第一作者为合肥综合性国家科学中心大健康研究院王春玉副研究员和北卡罗来纳大学教堂山分校刘永峰博士；通讯作者为合肥综合性国家科学中心大健康研究院高级研究员、中国科学技术大学生命科学与医学部曹灿教授，北卡罗来纳大学教堂山分校药理学系Bryan L. Roth教授，马里兰大学的Jonathan F. Fay教授和Escient Pharmaceuticals公司的Esther Martinborough博士。

文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01293-2