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前沿交叉科学与生物医学研究所发现饥饿感知神经元驱动T细胞骨髓归巢并抑制自身免疫性炎症

日期:2024/1/8来源:

2024年1月5日,合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究所、中国科学技术大学生命科学与医学部占成实验室在《自然—神经科学》(Nature Neuroscience)发表论文——Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice。这项研究发现,饥饿感知VLM-CA神经元具有强烈的抑制自身免疫性炎症功能。

俗话说,民以食为天。摄食行为作为动物和人类最重要的基本需求之一,是个体生存和其他高级功能的基石。正常的摄食对于维持健康也至关重要,除了获取能量之外,摄食行为在代谢稳态、免疫功能和衰老及寿命等方面也都会产生重要的影响。

多发性硬化是一种慢性自身免疫疾病,免疫系统错误的攻击神经纤维外层包裹的髓鞘组织,导致神经炎症和神经元死亡,最终引起视觉障碍,运动障碍,情绪和认知障碍等多种脑功能异常。全球现有300万多发性硬化患者,其病因尚不清楚,但被认为与遗传和环境因素相关。饮食被认为对多发性硬化的患病和疾病的进程都有影响。近年来的动物实验和临床研究表明,适度饥饿节食有利于降低机体炎症水平,改善多发性硬化、银屑病等自身免疫疾病。然而,饥饿节食抑制炎症,改善自身免疫疾病的机制并不清楚。近期,中国科学技术大学生命科学与医学部占成实验室发现,大脑脑干腹外侧延髓核(VLM)一群响应饥饿刺激的儿茶酚胺能神经元(简称为VLM-CA)在降低机体炎症,改善自身免疫疾病中发挥重要作用。

占成实验室长期研究饥饿感知和摄食调控的神经机制,最近的一项研究发现下丘脑饥饿感知AgRP神经元对维持基础摄食并非不可或缺(Cell Reports 2023)。前期也发现脑干儿茶酚胺能神经元是新的饥饿感知神经,具有很强的促摄食作用(Current Biology 2020, Neuroscience Bulletin 2022),且VLM-CA神经元在介导饥饿等应激刺激,调控血糖水平中发挥重要作用(Neuron 2017)。

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图:近年神经免疫相关进展

在用作MS模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)小鼠中,利于化学遗传学直接激活VLM-CA神经元几乎完全阻止了疾病的发生和发展,阻止了动物因病死亡,阻止了大脑炎症和损伤。为了研究VLM-CA神经元如何控制该自身免疫疾病,占成实验室从细胞机制,神经环路机制,和分子机制上进行了系统性研究。首先,化学遗传学激活VLM-CA神经元减少引流淋巴结中的T细胞的数量。其次,化学遗传学激活VLM-CA神经元减少效应T细胞的数量,而增加na?ve T细胞的数量,说明抑制了T细胞活化。再次,化学遗传学激活VLM-CA神经元减少致病免疫细胞在大脑中的浸润,减少脑内IL17, GM-CSF, IFNa等炎症因子水平。有意思的是,与化学遗传学激活VLM-CA神经元类似,间接性饥饿处理也能减少T细胞数量,抑制T细胞活化,减少大脑中免疫细胞浸润和炎症因子水平。值得注意的是,激活VLM-CA神经元引起的T细胞在大脑中的减少程度远比淋巴结中的减少显著,这提示免疫细胞从外周到中枢的迁移和浸润可能受到了影响。

占成实验室比较了血液,脾脏,骨髓,淋巴结中T细胞分布的变化,发现无论是自身免疫模型小鼠,还是WT小鼠中的T细胞都在血液、脾脏和淋巴结中减少,但是在骨髓中增加。进一步的研究揭示了一条VLM-CA神经元到下丘脑室旁核CRH神经元的神经环路,该神经环路通过促进糖皮质激素的释放,引起免疫细胞表明趋化因子受体CXCR4的表达上调,最终促使T细胞向骨髓迁移。给与CXCR4的拮抗剂AMD3100不仅阻止饥饿引起的T细胞骨髓迁移,还能够大大抵消VLM-CA神经激活引起的小鼠EAE疾病改善。这些结果说明VLM-CA神经改善EAE至少部分依赖T细胞向骨髓迁移,减少其大脑浸润。2020年FDA批准了一种治疗多发性硬化的新药西尼莫德片(siponimod),该药阻止淋巴细胞从淋巴结逸出,减少外周血淋巴细胞的数量,从而减少大脑的浸润。占成实验室还利于银屑病小鼠模型和超敏延迟反应模型,验证了VLM-CA神经元的免疫抑制作用。

该研究首次发现中枢神经系统在饥饿节食调控免疫中发挥重要作用,被审稿人认为是一个重要的概念性突破,也开辟了摄食神经环路调控免疫系统这一全新研究方向。该研究也首次证明脑干的促食欲神经元具有强烈的抑制自身免疫疾病的作用,并揭示了相应的环路机制,细胞机制,和分子机制,为自身免疫疾病的治疗提供了新靶点和新思路。另外,近年来神经调控免疫,神经调控外周是国际前沿研究,该项研究再次说明,神经系统在调控包括免疫系统的外周组织和器官中发挥重要的作用。

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图:最新文章研究结论

占成课题组技术员王亮为文章第一作者,占成为文章通讯作者。其他作者包括北京生命科学研究所生博士研究生程明秀、北京体育大学讲师陈静、中科大博士研究生王宇晨,以及复旦大学代谢研究院黄立豪研究员和谢法民。北京脑中心罗敏敏教授、北生所林睿研究员、北京大学李毓龙教授、中科大生医部周荣斌教授、李博峰教授,以及厦门大学毛开睿教授对本研究提供了大量宝贵意见。

该研究受到基金委自然基金项目、科技创新2030计划、合肥综合性国家科学中心大健康研究院培育项目等基金资助。


相关论文信息:DOI:10.1038/s41593-023-01543-w


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