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大健康研究院全球遴选项目发现代谢酶OXCT1作为新型琥珀酰基转移酶调控肝癌进程

日期:2024/1/17来源:

2024年1月3日,合肥综合性国家科学中心大健康研究院署名文章OXCT1 functions as a succinyltransferase contributing to hepatocellular carcinoma via succinylating LACTB在线发表在Molecular Cell杂志,该研究发现酮体分解利用的关键酶OXCT1发挥琥珀酰基转移酶作用,并通过调控底物蛋白酶LACTB的琥珀酰化,促进肝癌的发生发展。该研究在发现酮体代谢酶OXCT1新功能的同时,也首次报道了一种新型的特异性介导蛋白琥珀酰修饰的琥珀酰基转移酶。


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在本研究中,张华凤教授和高平教授课题组首先通过4D琥珀酰化蛋白质质谱鉴定分析,发现在肝癌细胞中,OXCT1能够广泛地促进蛋白的琥珀酰化修饰,并鉴定出蛋白酶LACTB是其调控的关键靶蛋白分子。通过定点突变及体外琥珀酰转移酶等实验,作者发现OXCT1 是一种新型的琥珀酰基转移酶,且G424是其发挥琥珀酰基转移酶活的关键氨基酸位点,并且发现OXCT1琥珀酰转移酶功能的发挥不依赖其酮体分解代谢酶活性。通过免疫共沉淀实验和蛋白质谱等分析,研究人员进一步鉴定出OXCT1催化的LACTB琥珀酰化修饰发生在K284位点。LACTB作为一种蛋白酶,具有抑癌作用。有趣的是,本研究发现 K284位点的琥珀酰化修饰可以抑制LACTB蛋白水解酶活性,解除其对线粒体活性,包括线粒体膜电势及氧化磷酸化水平等的抑制作用,从而促进肝癌进展。临床样本分析还发现,LACTB K284位点琥珀酰化修饰水平与肝细胞肝癌(HCC)病人的预后呈明显的负相关。因此,本研究为肝癌病人的临床诊治提供了潜在的生物标志物及治疗靶点。


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图1. OXCT1作为琥珀酰基转移酶,通过调控LACTB的琥珀酰化而促进肝癌


综上,本研究阐释了OXCT1作为琥珀酰基转移酶,通过促进抑癌蛋白LACTB 的琥珀酰化修饰而抑制LACTB的蛋白酶活,进而促进肝癌的分子机制(图1)。本文的发现拓宽了我们对代谢与表观遗传修饰在肿瘤中作用的理解,为肝癌提供了潜在的生物标志物及治疗靶点。琥珀酰化修饰是近年来被广为关注的新的蛋白修饰方式,而本文的发现则首次提供了一个新的特异性介导蛋白琥珀酰化修饰的转移酶,有重大的科学价值和潜在的临床意义。

 

论文链接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01019-5


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