2024年8月8日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院研究员曾素玲受邀在PLOS PATHOGENS期刊上发表题为 “Gut mycobiome alterations and implications for liver diseases”的综述文章，系统总结了肠道真菌与肝脏疾病的研究进展。

慢性肝病及其并发症已成为威胁人类健康的重大疾病。肠道微生物作为‘肠-肝轴’的核心，与肝病发生发展密切相关。肠道微生物由细菌、真菌、病毒和古细菌组成。尽管肠道真菌只占很小的一部分，但对肠道平衡和肝脏健康具有重要影响。肠道真菌紊乱可导致肠道屏障功能受损，并伴随着真菌衍生的代谢产物和真菌诱导的免疫细胞易位肝脏，加剧肝损伤。为此，我们综述了肠道真菌在不同类型肝病中的变化规律及其在疾病发展中的作用机制，并探讨了肠道真菌迁移、驻留肝脏并影响肝脏疾病的潜在可能。

随着高通量测序技术和生物信息学技术的发展，我们对肠道真菌结构和功能的认知不断增加。肠道真菌分为肠腔真菌和黏膜真菌，它们的丰度和数量在各肠段不尽相同，且与年龄、饮食、地理环境等诸多因素相关。人从出生到成年，肠道真菌也在动态变化，并在成年后逐步稳定。我们系统总结了肠道真菌在代谢功能障碍相关性脂肪肝、酒精性肝病、肝硬化和肝癌疾病中物种多样性、丰度和功能组成的显著差异，突显了肠道真菌在肝脏疾病的进展、治疗效果及预后的重要价值。

图1 不同肝病中肠道真菌的变化

肠道真菌产生的丰富的代谢物可转移到肝脏直接影响肝脏的生理功能。此外，肠道真菌衍生的代谢物还可作为抗原，诱导抗原特异性免疫细胞发育、分化并转移到肝脏，间接发挥免疫调控作用，从而影响肝病的进展。我们总结了肠道真菌衍生的β-葡聚糖、前列腺素、肽毒素等物质的代谢活性和免疫调节特性，并综述了肠道真菌刺激的免疫细胞迁移到外周器官如肝、肺、脑和肾，并参与疾病进程的普遍现象。肠道真菌与机体的免疫互作产生的抗体如抗酿酒酵母抗体和抗白色念珠菌抗体等具有评价肝病进展的临床应用价值。  

图2 肠道真菌代谢物及其诱导的免疫细胞影响肝脏疾病的主要机制

肝脏通常被认为是无菌器官，但近年来在多个肝病人群队列和动物模型上的研究却显示，肠道细菌可特异性进入并驻留肝脏从而参与影响肝病的进展，而肠道真菌却未见相关报道。因此，探索肝脏内真菌的作用将会是一个新兴的研究领域。我们总结了可用于鉴定肝脏真菌的的常见方法如组织活检染色、组织学分析、活体培养、基因测序、免疫学检测、质谱分析等，并综述了在乳腺、肺、黑色素瘤、卵巢、结肠、脑、骨和胰腺等组织中已发现的肠道真菌，如白色念珠菌、酵母菌、马拉色菌、芽生菌和枝孢菌等。

该综述系统总结了肠道真菌对肝脏疾病的影响，干预真菌可以提高肝病的治疗效果。虽然目前该研究领域仍处于早期阶段，但其对于揭示疾病的潜在机制，优化肝脏疾病的预防和治疗策略，具有重要的科学和临床意义。