2026年5月9日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院健康大数据与群体医学研究所倪婧团队联合上海交通大学医学院附属新华医院曾静副主任医师及悉尼大学Storr肝脏中心Mohammed Eslam教授在《Cardiovascular Diabetology》发表题为“Multi-omics Uncovers the Pleiotropic Genetic Mechanisms Linking MASLD and Cardiometabolic Syndromes”的研究论文。该研究依托大规模人群遗传数据与多组学联合分析，系统解析了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）之间共享的遗传基础，并筛选出潜在可干预药物靶点，为心血管代谢疾病与肝脏疾病预防与治疗的精准策略提供依据。

美国心脏协会（AHA）近年来提出CKM的全新整合性疾病概念，强调代谢危险因素、肾脏和心血管系统之间密切而复杂的相互影响与级联损害。MASLD与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病等代谢异常紧密交织，被视为连接肝脏损伤与全身代谢紊乱的重要枢纽。流行病学证据也显示两者间存在显著双向关联：CKM会增加MASLD发病风险，而MASLD则会升高2型糖尿病（T2D）、心血管事件及慢性肾脏病3-5期（CKD3-5）的发病风险。然而，MASLD是否与CKM存在共同的遗传易感性基础，与可共同干预的关键分子靶点，仍缺乏系统性的多组学证据支撑。

针对这一科学问题，研究团队整合了MASLD及38种CKM相关性状的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，进行全基因组遗传相关分析、双向孟德尔随机化分析（Mendelian Randomization, MR）、全基因组跨性状荟萃分析和共定位分析，评估MASLD与38种性状间的遗传关联性、推断潜在的因果关系并鉴定多效性遗传位点。在此基础上，使用Gene-based分析策略鉴定出候选多效性基因，随后联合转录组学、蛋白质组学等多组学数据，评估遗传变异对下游基因表达及蛋白丰度的影响，确定多效性基因，解析共享的遗传机制。最后通过药靶分析，进一步筛选连接MASLD与CKM的共享功能基因及潜在可成药靶点。

图 1 MASLD与38种CKM性状及研究框架

研究发现，MASLD与16种CKM相关性状存在显著的全基因组遗传相关性，尤其表现在肥胖、2型糖尿病、血脂异常及多种心血管疾病。双向MR分析发现MASLD与多种CKM综合征存在双向关联，2型糖尿病（T2D）、腰臀比（WHR）与MASLD呈双向正相关，而BMI校正后的胰岛素敏感性指数（ISIadjBMI）与MASLD呈双向负相关。

图 2 MASLD与 CKM相关性状间的全基因组遗传相关性及双向因果推断

基于GWAS数据的跨性状荟萃分析鉴定出116个同时影响MASLD与CKM性状的多效性遗传位点，其中17个为此前尚未报道的新位点，随后的共定位分析进一步筛选了65个MASLD与CKM性状间共享的因果变异。值得注意的是，位于APOE基因外显子区域的rs429358为MASLD与HDLC、T2D、WHR、WHRadjBMI四种CKM性状共享的遗传位点。

Gene-based分析策略在上述共享因果变异上下游500kb的顺式调控范围内鉴定了241个候选多效性基因，这些基因显著富集于脂质代谢与胆固醇稳态等关键生物学通路。

图 3 MASLD与 CKM相关性状间共有致病变异及候选多效基因的分布图谱

图 4 MASLD-CKM 关键多效性位点、基因及生物学通路的特征分析

通过多组学整合验证，研究进一步确定了131个多效性基因，FTO与APOE被确定为连接MASLD与CKM的重要“枢纽基因”，二者在肥胖、脂代谢调控及心血管风险中发挥核心介导作用。此外，研究还筛选出四个具有潜在成药价值的共享靶点：APOE、LPL、PPARG和GPBAR1，为联合治疗和精准干预提供了明确方向。

图 5 基于多组学验证的多效性基因优先级排序

本研究首次基于多组学整合策略，系统绘制了MASLD与CKM谱系疾病的共享遗传图谱，为“MASLD是否应纳入CKM疾病管理框架”这一临床争议提供了关键的遗传学证据。研究结果提示，针对MASLD患者的临床管理应超越单一肝脏视角，转向涵盖代谢异常、心血管风险及肾脏功能的多系统综合评估与干预。

研究所揭示的共享基因与潜在药物靶点，不仅为MASLD患者心代谢并发症的风险分层指出生物标志物线索，也为后续开发跨疾病适应症的药物提供遗传学依据，有望推动多系统慢性代谢性疾病防治向精准医学迈进。

全文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12933-026-03180-6