近日，由合肥综合性国家科学中心大健康研究院曹灿研究员、王春玉研究员和宋明虎研究员团队以及天津医科大学陈贺特聘研究员团队组成的联合研究团队，在期刊 Cell Discovery 在线发表题为“Structural insights into the ligand modulation of MRGPRX4 conformational plasticity”的研究论文。

该研究利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，成功解析了MRGPRX4在激动剂结合、拮抗剂结合及配体游离（apo）状态下的高分辨率结构，并进行了功能探索和初步的化合物开发工作。通过整合生物发光共振能量转移（BRET）功能实验、分子动力学模拟（MD）与化合物优化，团队系统揭示了配体结合诱导的受体构象动态变化，为阐明MRGPRX4活性调控机制及研发胆汁淤积性瘙痒拮抗剂提供了关键的结构依据。

背景：胆汁酸失衡与慢性瘙痒

慢性瘙痒不仅是皮肤表面的问题，更是一种严重影响患者睡眠与心理健康的全身性症状，临床现有治疗手段仍较为有限。在胆汁淤积性肝病中，胆汁酸代谢与调控异常与瘙痒发生密切相关，胆汁酸水平失衡被认为是诱发瘙痒的重要因素之一。

近期研究表明，Mas相关G蛋白偶联受体X4（MRGPRX4）是胆汁酸诱导瘙痒过程的关键介质，已成为相关领域的研究热点。针对该受体开发拮抗剂，有望为胆汁淤积性瘙痒治疗提供新策略。然而，尽管MRGPRX4已被确立为极具潜力的药物靶点，其被拮抗剂抑制时的结构基础与调控机制仍不清楚，这也成为制约拮抗剂后续优化与理性设计的关键瓶颈。

研究成果：MRGPRX4配体调控构象机制

针对上述问题，研究团队通过解析激动剂磷酸地塞米松（DEX-P）、拮抗剂cmpd54-4与apo等三种状态下的MRGPRX4冷冻电镜结构，揭示了磷酸地塞米松激活MRGPRX4导致瘙痒副作用的分子机制。此外，研究发现一个有别于激动剂结合的特异性拮抗剂配体结合口袋。和经典的GPCR拮抗剂结合模式不同，在MRGPRX4受体中，拮抗剂小分子以一种类似变构调节的方式来阻止激动剂结合。进一步，团队整合结构分析、BRET1功能实验及分子动力学模拟验证，系统阐明了受体的配体识别与调控机制：

激动剂DEX-P结合时，诱导受体关键残基W1584.61发生显著构象变化，其侧链由受体外侧向内翻转，直接参与配体的识别与稳定结合；

拮抗剂cmpd54-4结合时，占据不同于激动剂口袋位置，这一结合不仅阻止了W1584.61的内翻，还同时诱导E2477.28残基向内迁移，封闭激动剂结合的碱性口袋。

这些发现为理解MRGPRX4拮抗剂的抑制机制提供了新的结构线索——拮抗剂通过诱导特定的受体构象变化来实现活性抑制。此外，团队还针对拮抗剂cmpd54-4开展了构效关系（SAR）优化，为后续靶向MRGPRX4的胆汁淤积性瘙痒治疗药物开发提供了重要依据。

图1：A, MRGPRX4配体结合口袋的结构可塑性；B, MRGPRX4结合不同配体诱导的构象变化；C, 拮抗剂cmpd54-4的SAR分析

研究意义：抗瘙痒药物研发的结构依据

综上所述，本研究通过解析MRGPRX4在激动剂结合、拮抗剂结合及未结合配体状态下的高分辨率结构，揭示了一个有别于激动剂结合位点的拮抗剂口袋。研究整合结构分析、功能实验、分子动力学模拟以及化合物优化，系统揭示了配体结合诱导的受体构象动态变化过程。这一成果不仅深化了对MRGPRX4活性调控机制的理解，也为靶向该受体的抗瘙痒药物研发提供了关键的结构基础和先导化合物。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41421-026-00929-x