成果名称：PARG小分子抑制剂：靶向BRCA突变和HRR缺陷实体瘤的精准治疗候选药物

一、成果关键词：PARG抑制剂、合成致死、实体瘤治疗、人机协同药物设计、BRAC突变和同源重组

二、应用领域：

针对DNA损伤修复缺陷（如BRCA突变、HRR缺陷）或复制应激增强的肿瘤，PARG（多聚ADP核糖糖水解酶）抑制剂通过独立通路阻断DNA损伤修复、重激活合成致死效应，填补PARP抑制剂耐药后的治疗空白，为肿瘤精准治疗开辟全新赛道。目前全球同类药物均处于临床I期阶段，该产品精准聚焦BRCA突变和/或HRR通路缺陷的局部晚期/转移性实体瘤，覆盖卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、乳腺癌等高发适应症，临床可作为单药或与化疗、免疫检查点抑制剂、ADC疗法等联合使用。产品兼具精准治疗属性与联合用药潜力，市场需求明确且临床转化价值突出。

三、成果创新点：

1. 主要技术创新路径：构建干湿协同的闭环药物筛选和优化研发体系，融合传统药物与有机化学、计算化学、AI 分子生成、结构生物学等技术，提升药物研发效率。

2. 关键技术指标（国际先进水平）

（1）酶学活性：已成功开发2-3个不同母核结构且作用机制不同的PARG抑制剂系列化合物， 酶抑制活性 IC??≤1 nM，与国际临床 I 期化合物相当；

（2）细胞活性：在多种BRCA缺陷人源癌细胞中，显著抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复与增殖，活性持平或优于国际临床 I 期化合物；

（3）成药性：通过骨架创新与侧链修饰大幅降低分子量，为药效活性优化预留更大空间。

3. 解决的关键技术问题：PARG抑制剂有望填补PARP抑制剂耐药后的治疗空白。其精准覆盖 BRCA突变/ HRR 缺陷相关实体瘤，同时为复制应激相关难治性肿瘤（如三阴性乳腺癌、高级别浆液性卵巢癌）提供新的治疗突破口。同时具备巨大联合用药潜力，可与PARP抑制剂、化疗、免疫检查点抑制剂、ADC 药物协同增效，有效拓展实体瘤治疗场景，进一步提升市场竞争力。

4. 核心优势（差异化竞争力）：采用人机协同策略显著提升药物筛选与优化效率，布局开发多个系列具有自主专利空间、作用机制迥异的PARG抑制剂，为差异化竞争、多适应症拓展及临床应用灵活性奠定坚实基础。 同时具备巨大联合用药潜力，可与PARP抑制剂、化疗、免疫检查点抑制剂、ADC药物协同增效，有效拓展实体瘤治疗场景。

四、技术成熟度及应用前景：

课题组自主研发的多系列具有不同作用机制的PARG小分子抑制剂，在酶学活性及细胞水平研究中已验证其活性与国际领先临床 I 期化合物相当，目前正持续深化药物差异化优势开发。项目处于先导化合物优化向临床前开发过渡的关键阶段，已启动肿瘤CDX模型药效学验证、药代动力学（PK）系统评价及急性毒性研究，并与国内知名CRO公司达成合作意向，系统化推进临床前候选化合物申报所需核心支撑数据的获取。

商业转化层面，该产品精准聚焦携带BRCA突变和/或HRR通路缺陷的局部晚期或转移性实体瘤治疗赛道，覆盖卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、乳腺癌等高发适应症。临床应用中可作为单药疗法，或与化疗、免疫检查点以及ADC治疗等标准方案联合使用，具备广阔的产业化前景。

五、意向转化方式： 合作开发或转化入股

六、知识产权及获奖情况：围绕核心分子骨架及适应症拓展等关键技术方向，已启动专利布局。

成果完成人团队及联系方式：宋明虎课题组，电话： 17855157720；邮箱：minghu.song@ihm.ac.cn