成果名称：iPSC来源基因工程化红细胞：破局通用型输血瓶颈和血液系统疾病治疗

一、成果关键词：红细胞；iPSC；基因工程化；通用型输血；血液系统疾病。

二、应用领域：通用型输血（创伤/战伤急救、手术备血、肿瘤化疗支持等）、血液系统疾病治疗（镰状细胞病、β-地中海贫血、稀有血型综合征等）、药物递送。

三、成果创新点：

1. 主要技术路径：团队率先发现了驱动造血祖细胞向红系命运分化的关键蛋白分子及其信号通路，填补了该领域的研究空白。在这一重大发现的基础上，利用合成生物学原理开发了基于该蛋白核心元件的新型功能蛋白的表达技术体系。随后通过基因工程化手段和体外分化技术平台开发了具有独立知识产权的全球首款iPSC来源基因工程化红细胞。

2. 关键技术指标和核心优势：

1） 输血和治疗的全能选手：本项目的工程化红细胞同时高表成人型血红蛋白（HbA）和胎儿型血红蛋白（HbF）。成人型血红蛋白具有正常的Bohr效应和2,3-DPG调节能力，释氧效率高，适用于临床急性用血；而胎儿型血红蛋白在保持基础携氧能力的前提下，其γ-珠蛋白具有天然的抗镰变特性，可以满足因β-珠蛋白基因突变而引起的镰状细胞贫血病和β-地中海贫血患者的治疗需求，以及α-地中海贫血患者的治疗需求。

2） 满足临床需求的高脱核效率：现有的单纯由细胞因子诱导的iPSC来源红细胞的脱核效率<30%，难以满足临床输血要求。高脱核效率也意味着更低的免疫原性和更强的携氧能力。本项目的工程化红细胞的脱核效率已远高于现有的同平台脱核效率。依托实验室成熟研究平台和技术优势，其脱核效率后续将进一步提升至80-90%。

3） 满足工业化生产的高产率：本项目的红细胞在红系祖/前体细胞阶段具有显著性的强增殖能力，结合其在iPSC分化阶段的上万倍产率优势，可满足临床上海量的红细胞用量需求。

4） 可开发成“货架型”通用细胞药物产品：本项目的红细胞在红系祖/前体细胞阶段即显著性的低表达各类白细胞抗原（HLA-I/-II），极大的降低了其在体内的免疫排异风险，使其具备了更广泛的宿主免疫兼容性和更高的同种异体输注价值。同时，其在红系祖/前体细胞阶段具有可长期冻存的优势，且冻存复苏后其活力、增殖能力、脱核成熟的能力不受影响。在血型配备上，通过成熟的基因编辑手段在iPSC阶段即可将其改造成“万能输血者”。综合以上优势，本项目的红细胞可开发成随用随取的“货架型”通用细胞药物产品。

5） 可及性高：生产成本低、纯度高、技术路线简单、工艺稳定、可靠性好、产量大，使其具备了可观的临床可及性。

四、技术成熟度及应用前景：

该项目已处于实验室验证向临床前过渡阶段。已完成iPSC的基因工程化改造和建系、iPSC分化为红系祖细胞以及红系祖细胞脱核成熟的各项技术指标的验证工作。活体中的功能验证和安全检测工作等临床前工作正在推进当中。

全球血液及血液成分市场预计2035年将达到千亿级。其中，创伤和手术应用等通用型输血是最大的细分市场。然而，基于献血-输血路径的传统输血面临突出的临床痛点问题：供给和需求时空错配、稀有血型匹配困难、储存期限限制、病原体风险、难以满足战伤急救需求等。在贫血病治疗需求方面，截至2025年，全球有超过30万镰刀型细胞贫血病患者；与此同时，还有1.7%的人群患有α-或β-地中海贫血疾病。我国报告的α地中海贫血、β地中海贫血的发病率分别是8%、2%。据Global Market Insights预计在2024年-2032年之间，受地中海贫血发病率上升、地中海贫血治疗意识提高和研发投资增加的驱动，全球地中海贫血治疗市场的复合增长率将达到7.4%，全球地中海贫血治疗市场规模扎起2032年将达到百亿美元级别。目前，输血疗法占据了超过40%的贫血治疗市场份额。

iPSC来源红细胞以其随需随产、无病原体、可长期储存等优势在满足通用型输血需求的突发性、时效性和需求量大等方面具有极大的优势。另外，本项目所开发的iPSC来源红细胞同时高表达α-珠蛋白、β-珠蛋白和γ-珠蛋白的特征使其同时成为通用型输血和贫血病治疗的理想选择。美国FDA于2023年批准上市的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy在治疗镰刀型细胞贫血病取得了理想的治疗效果。该疗法在体外对来自患者自体的造血干细胞进行改造，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白，继而减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。这证明了本项目中的基因编辑红细胞治疗贫血病策略具有可观的临床价值和市场前景。

此外，基于红细胞的药物递送在实体肿瘤等疾病的治疗中也具有可观的前景。传统的治疗药物存在稳定性差、摄取效率低、细胞毒性大以及靶向能力差等缺点。因此需要安全的药物传递系统来延长药物在体内的循环和暴露。以红细胞为载体的新型药物递送系统凭借其良好的生物相容性、低免疫原性以及长循环时间而逐渐成为理想的药物递送平台。预计到2030年，基于红细胞的药物递送市场将接近百亿美元规模，成为纳米药物和细胞治疗交叉领域的重要细分赛道。

五、意向转化方式（二选一）：

1. 成立以研究院为基地的联合研发中心，合作推进后续的临床前开发、IIT研究和临床实验；

2. 知识产权和技术转让。

六、所需支持：

团队具有优质的研发平台和全套技术储备，大健康研究院具有资质完备、设施齐全的实验动物中心和可提供中试和放大的GMP生产场地。如合作开发，预估后续临床前开发（包括工艺优化、药学研究、药代动力学研究、毒理学研究、安全性研究）阶段，需要约1000万元人民币的资金支持。如推进到IND申报与IIT阶段则需要约3000万资金投入。具体资金投入和成果收益分配根据合作阶段和合作模式具体约定。

七、知识产权及获奖情况：

本项目已提交国内发明专利3项，公布1项（202510292250.5）。团队正在布局系列国内和国际PCT发明专利，形成完整的专利保护群。

本团队目前已组建起涵盖正、副高和中级职称专职研究人员为骨干，硕、博研究生为补充的年轻化梯度人才队伍。已构建起以大健康研究院为基地，浙江大学和上海交通大学为骨干单位的区位和技术优势互补合作格局。主持并顺利完成多项国家级和省部级自然科学基金项目，以及多项横向合作开发项目。已在Nature Immunology、 Nature Cell Biology、 Nature Metabolism、Cell Metabolism、Cell Stem Cell、Journal of Hematology&Oncology、Blood等国际高水平期刊上发表数十篇研究性论文，获得中国发明专利授权十余项（已成功转化5项），美国发明专利授权2项，并有多项国内和国际PCT专利公布中。

成果完成人团队及联系方式：雷安华团队，联系电话：18205187807；邮箱：lah2024@ihm.ac.cn