Science Advances | 大健康研究院朱书等团队合作揭示了DHX9在抗病毒免疫中的重要作用

RNA解旋酶DHX9已被广泛表征为转录调节因子，这与其大部分核定位一致。它还参与识别细胞质中的RNA病毒。然而，没有体内数据支持DHX9的抗病毒作用；同时，作为一种核蛋白，核酸DHX9是否以及如何促进抗病毒免疫仍然在很大程度上是未知的。

2023年2月3日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院、中国科学技术大学朱书，耶鲁大学Richard A. Flavell及广州医科大学李明松共同通讯在Science Advances 发表题为“Nucleic DHX9 cooperates with STAT1 to transcribe interferon-stimulated genes”的研究论文，该研究生成了髓系特异性和肝细胞特异性DHX9敲除小鼠，并确认DHX9对于宿主对体内RNA病毒感染的抵抗至关重要。

通过在DHX9缺陷小鼠中增加敲除MAVS或STAT1，证明了核DHX9在调节I型干扰素下游干扰素刺激基因（ISG）表达中起积极作用。在机制上，在干扰素刺激下，DHX9直接与STAT1结合，并将Pol II募集到ISG启动子区域以参与STAT1介导的ISG转录。总的来说，这些发现揭示了核酸DHX9在抗病毒免疫中的重要作用。

先天免疫反应是宿主抵御入侵病原体感染和攻击的第一道防线。在识别病原体相关分子模式后，宿主编码的模式识别受体（PRRs）诱导编码炎性细胞因子和干扰素（IFN）的基因转录以消除微生物。在感染RNA病毒期间，Toll样受体和RNA解旋酶视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体感知病毒核酸并激活IFN调节因子（IRF）和核因子κB（NF-κB）以触发I型IFN和促炎细胞因子的产生。I 型 IFN 对于针对病毒感染的先天免疫应答至关重要，然而，I型IFN触发的STAT信号传导和ISG表达调控机制尚未完全阐明。DExD/H-box（DDX/DHX）RNA解旋酶在抗病毒信号传导中起重要作用。RIG-I（也称为DDX58），黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）（也称为Helicard）和RIG-I样受体LGP2（也称为DHX58）是DExD / H RNA解旋酶家族的一部分，是最重要的抗病毒PRR组之一。DDX3 与激酶TBK1 和NF-κB 激酶?抑制剂（IKK?）结合，以增强IFN-β 的产生。DHX9、DHX15、DHX29 和 DHX33直接识别双链RNA（dsRNA）并激活抗病毒信号传导。这些发现表明DExD/H-box RNA解旋酶调节多层抗病毒免疫反应。然而，大多数DExD/ H-box家族成员位于细胞核中，几乎控制RNA代谢的各个方面；因此，有理由推测RNA解旋酶在调节抗病毒先天免疫应答中起核作用。DHX9或RNA解旋酶A广泛参与RNA加工，转录和翻译。由于其多效性功能，DHX9也被确定为与先天免疫相关的骨髓细胞中的dsRNA或C-磷酸-G（CpG）DNA的传感器。之前的研究表明，DHX9与Nlrp9b配对以感知短dsRNA，并与衔接蛋白ASC和半胱天冬酶-1形成炎症小体复合物，以促进白细胞介素-18和Gsdmd诱导的焦亡的成熟并抵抗肠上皮细胞（IECs）中的轮状病毒感染。此外，研究表明，DHX9可以与细胞核中的NF-κB P65亚基结合，促进下游促炎细胞因子的转录，从而抵抗DNA病毒感染。许多研究表明，多种病毒劫持DHX9以逃避先天免疫系统并促进自我复制，例如HIV-1。因此，DHX9在宿主先天免疫系统与病毒相互作用中的作用尚不清楚，需要体内数据来探索DHX9的具体功能。DHX9是一种多功能核蛋白，目前尚不清楚它是否在调节细胞核中针对RNA病毒的先天免疫中发挥作用。这项研究表明，DHX9与体内针对RNA病毒感染的先天免疫应答密切相关。除了检测细胞质中的RNA外，DHX9还与细胞核中的STAT1相互作用，后者充当转录调节因子以促进下游ISG的转录。因此，研究强调了DHX9在控制IFN-STAT1-ISG级联中的核功能。

文章模式图（图源自Science Advances ）

总之，该研究使用DHX9条件敲除小鼠证实了DHX9在抗RNA病毒免疫应答中的功能。该研究提供了体外和体内证据，证明DHX9除了在细胞质中的传统dsRNA感应作用外，还充当细胞核中的转录共激活剂。在机制上，DHX9与细胞核中的STAT1相互作用，以招募Pol II参与STAT1介导的转录并促进ISG表达以拮抗RNA病毒。这项研究加强了对DHX9和ISG转录机制抗病毒功能的理解。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add5005

来源丨iNature ID：Plant_ihuman

https://mp.weixin.qq.com/s/puDSPgfI9DVTKshRmdJgwg