2022年7月29日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院院长助理金腾川教授团队与中国科学院武汉病毒研究所及美国德州大学合作者们共同在Cell Research杂志（IF=46）在线发表题为“Hetero-bivalent nanobodies provide broad-spectrum protection against SARS-CoV-2 variants of concern including Omicron”的研究论文。

具有适应性突变的 SARS-CoV-2 变体不断出现，即使在接种疫苗的人群中也引起了新的感染浪潮，且能逃逸大部分前期开发的中和抗体。因此，迫切需要开发广谱抗病毒药物。纳米抗体不同于传统IgG，其天然缺失轻链，因此更易进行工程化如多价化改造。

金腾川团队前期与合作者们成功开发出了能够高效中和原始新冠毒株的异二价化纳米抗体aRBD-2-5和aRBD-2-7。本研究分别解析了组成这两个异二价化纳米抗体中的成分纳米抗体aRBD-2、aRBD-5和aRBD-7 与新冠刺突蛋白受体结合区（RBD）的复合物晶体结构（见图一）。结构分析显示，aRBD-2结合RBD不与aRBD-5和aRBD-7冲突。aRBD-2结合的RBD表位不同于其他前期报道的纳米抗体，其靶向一个高度保守的区域，因此能够高亲和力结合包括Alpha、Beta、Gamma、Lambda、Kappa、Delta以及Omicron BA.1和BA.2在内的多种变异株RBD。相比之下，aRBD-5和aRBD-7则与较不保守的RBD表位结合，因此它们对部分突变株没有表现出明显的结合亲和力。尽管如此，当aRBD-5和aRBD-7分别与aRBD-2融合形成异二价化纳米抗体aRBD-2-5和aRBD-2-7后，它们仍然有效地提高了整体亲和力。与高亲和力一致，aRBD-2-5-Fc和aRBD-2-7-Fc能够在体外高效中和包括原始毒株、Alpha、Beta、Gamma、Delta以及Omicron BA.1和BA.2变异株（IC₅₀低至ng/mL级别）。此外，aRBD-2-5-Fc还在小鼠和仓鼠中显示出了显著的针对原始新冠病毒、小鼠适应性病毒MA10以及奥密克戎BA.1的抗病毒效果。

该研究显示针对多个抗原表位的多特异性抗体具有更好的抗突变能力，为广谱新冠中和性抗体的设计提供了思路。