近日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院在病毒感染与神经系统自身免疫性疾病领域取得重要进展。该研究通过免疫多肽谱分析和自身反应性CD4+ T细胞功能鉴定，揭示了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染与人类白细胞抗原HLA-DR15协同作用，通过呈递髓鞘自身抗原多肽并激活自身反应性CD4+ T细胞，共同驱动多发性硬化症（MS）发生的新机制。相关研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”为题在线发表在《Cell》杂志。

MS是一种以中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘为特征的自身免疫病，其发病由遗传易感性与环境因素共同介导。在环境因素中，EBV感染是诱发MS最主要的环境风险因素，全球超过90%的成年人曾感染过该病毒，而在MS患者中该比例接近100%。EBV感染后可在记忆B细胞中建立终身潜伏，既往研究表明感染导致B细胞转录谱的改变可能与MS的诱发有关，但是其具体作用机制还不清楚。在遗传因素中，HLA-DR15单体型是已知最强的MS遗传风险因子，可贡献高达60%的遗传风险。该单体型编码的两种MHC II类分子DR2a与DR2b，主要负责向CD4+ T细胞呈递抗原多肽，这与MS作为CD4+ T细胞介导的自身免疫病本质相契合。2020年的该研究团队曾揭示，EBV抗原激活的记忆性CD4+ T细胞可通过“分子模拟”交叉识别自身抗原，从而触发MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，这一发现并不能解释EBV感染导致的记忆B细胞转录谱的改变与MS发生之间的关系。

本研究发现，EBV感染不仅重编程B细胞，也改变了HLA-DR15分子所呈递的多肽谱。关键突破在于：在EBV感染的B细胞中，研究者检测到重要的MS自身抗原髓鞘碱性蛋白（MBP）来源的多肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈递，而在正常B细胞中则未检出。与此对应，在HLA-DR15阳性MS患者的脑组织中，也发现了完全相同的MBP多肽。功能实验表明，从HLA-DR15阳性MS患者外周记忆及脑脊液来源的CD4+ T细胞，能对上述MBP多肽产生特异性免疫应答。更为重要的是，利用这些多肽扩增得到的CD4+ T细胞克隆，可交叉识别MS脑组织中所有C端以苯丙氨酸（F90）结尾的MBP多肽。因此，本研究揭示了一条新的MS致病机制：EBV感染通过重塑B细胞的免疫多肽谱，促使关键的神经系统自身抗原被HLA-DR15分子呈递，从而激活自身反应性CD4+ T细胞。这一发现为环境因素（EBV感染）与遗传风险因素（HLA-DR15单体型）如何协同作用，共同驱动MS的发生提供了新的机制性解释。

合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究所王剑教授为本研究论文通讯作者，合肥综合性国家科学中心大健康研究院李凤琦研究员和张宏霞博士后参与了本项研究。该项目受到合肥综合性国家科学中心大健康研究院公共技术平台的大力支持。